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3年发两篇Science，华人教授颠覆衰老研究

2023-04-29 20:49:18 科学网微信公众号


【资料图】

文｜《中国科学报》记者 徐可莹
“成了！”看到试验对比结果的时候，郝楠便知道自己做了一件很酷的事情：经过他们的“改造”，一个酵母细胞的寿命延长了82%。
这位来自美国加州大学圣迭戈分校的分子生物学教授对衰老研究情有独钟。10年前，他建立了自己的定量生物学实验室“HAO LAB”，“aging”成了近年来最高产的一片黑土地。

郝楠

4月28日，他和博士后周振分别作为通讯作者和第一作者，在Science上发表了一项最新成果，为衰老科学领域带来了一种颠覆性的新思路：用特殊的振荡方法来延长细胞的寿命。
这意味着，人类或许能够像操纵电器或汽车那样来操控细胞，包括让它们“死”得慢一些。
Science审稿人评价称，此项研究成果是合成生物学在衰老领域的“处女秀”。工程相关的研究思维及方法在其中发挥了关键作用，这也许会对生物学产生革命性的影响。
论文截图 图源：Science网站

间隔3年的两篇Science论文

这项最新成果还有个前传。3年前，郝楠团队就在Science上发表了一篇论文，成功破译出了酵母细胞的两种关键老化机制，也就是酵母细胞的两种“死法”。
至于为什么要破译酵母细胞的“死法”，原因有两个。第一，细胞死亡与人类衰老有着密切关联，想要破解人类衰老之谜，就必须弄清楚细胞的消亡史。第二，酵母细胞的老化过程与人类的表皮细胞、干细胞等都很相似，是一种用来研究人衰老路径的经典可控模型。
说回酵母细胞的死亡之路。过去，生物学家对于细胞的老化只能达成部分因果性的共识，仅仅知道有哪些损伤因素会促进细胞老化，如染色质不稳定、线粒体功能障碍和活性氧等。但衰老作为“万物之宗”，必定是个很复杂的过程，不由单个因素作用决定。对于这些因素是如何结合在一起促成衰老的，科学家们还是一头雾水。
郝楠3年前的研究便走出了拨云见日的一步。他们实现了对酵母细胞完整老化过程的观测。同时利用延时显微镜，借助微流系统及计算机建模等技术，成功破解了酵母细胞走向死亡的两条基本路径，搞清了关键因素之间的作用关系。
研究人员观察到，即使是具有相同的遗传物质，处于相同环境中的酵母细胞，也会呈现出两种截然不同的老化模式。一种模式下，细胞核仁会增大和碎裂，逐渐丧失其稳定性；另一种模式下，线粒体会在细胞死亡前聚集，呈现出功能失调。但无论前者还是后者，都是酵母细胞在它生命早期便做出的选择。
微流系统相关示意图 图源：Hao Lab
“两种死法二选一。一旦细胞做出了选择，就会一条路走到黑。”郝楠解释道。
具体来说，如果将酵母细胞的老化想象为一场终点是死亡的比赛，摆在每个酵母细胞面前的就只有两条跑道：核仁和线粒体。尽管这两条跑道的材质、节奏、沿途风景都不大一样，但终点都是死亡。
紧接着，郝楠自然而然地想到：如何才能让这场赛跑结束得慢一些呢？ 
如果能在两条“跑道”间来回切换，一条赛道跑得太快了，就切换到另一条上面去磨蹭一会儿，到达终点的用时也许会变长。
想法很妙，可是怎么实现呢？
“其实我们一直对振荡非常感兴趣，这是工程领域的常见概念。振荡器是种很好的保持稳定的方法，因为它能够限制运动只在一定范围内进行。因此我们就很自然地想到，能不能把振荡的概念用在细胞改造上面，来达到延长寿命的效果。”
于是，在这项最新的研究中，郝楠他们创造性地为酵母细胞定制了一种“合成振荡器装置”。研究人员对控制细胞老化的电路进行了基因重新布线，设计了一个负反馈回路，能够驱动细胞周期性地在两种 “衰老”状态间切换，避免长时间埋没于其中任何一种状态，从而减缓细胞的退化。成功将之前一条路走到黑的死亡“开关”，变为了一个通过规律性振荡拖延时间的“钟摆”。

这种“作弊”行为导致的直接结果是，酵母细胞的寿命延长了82%。“我们的振荡器细胞比以前通过无偏见基因筛查确定的任何寿命最长的菌株都活得更长。”郝楠说。

走“天马行空”的路子

2001年，郝楠从北京大学分子生物学专业本科毕业后，前往美国北卡罗来纳大学教堂山分校进行硕博连读。在研究生初期，他甚至还没有立下做科研的志向。
质的变化发生在博士阶段。某天下午，郝楠的导师Henrik Dohlman像往常一样来到一间咖啡馆处理工作，邻座正好也坐着一位教授，是位数学家。
那是20年前，系统生物学刚刚开始引人注意，很多科学家对用计算方法研究生物系统的方向都非常感兴趣。在共同兴趣的作用下，Henrik和那位数学家相聊甚欢，最后一拍即合：要一起搞点系统生物学的研究，尝试用数学建模的方法来优化理解生物学中的信号传导等问题。
Henrik回来后找到郝楠：“Nan，你的数学怎么样？”郝楠起初还有点犯懵：“还...还可以。”导师向郝楠讲述了自己与那位数学家的偶遇和他们想要促成的跨学科合作，郝楠兴趣盎然。就这样，他便顺理成章地担任起那个在两个实验室、两个学科之间“穿针引线”的角色，并且乐在其中。
“相当于我博士阶段有两个老板，有实验方面的老板，也有计算方面的老板。而且他们两位特别好，不是那种觉得自己特厉害互相看不上的情况，而是真正能坐下来合作的学者。”这段合作经历令郝楠受益匪浅，也在无形中帮助他找到了自己热爱的领域，养成了独特的学术风格。
博士毕业后，郝楠选择先留在北卡罗来纳大学教堂山分校的一间计算生物学实验室，接受两年的博士后训练，这段训练经历又为他打下了计算机方面的基础。
对郝楠学术上影响最大的，是他在哈佛大学的博士后导师Erin O"Shea。
Erin O"Shea是位极具个性的分子生物学家，曾获美国国家科学院分子生物学奖，现在是霍华修斯研究所(HHMI)的总裁。此外，这位生物学家还是一位专业的“训狗师”，训练她的宠物狗“Zambo”夺得过WUSV世界锦标赛的冠军。
正是这样一位实力强劲却个性鲜明的导师，带郝楠走上了一条“天马行空”的科学探索之路。
“她是个大牛，神龙见首不见尾的那种，平时很少见到。但是很多理念我是从她那里学的。我以前做那些生物学问题，总认为就得一辈子做下去，跟同行竞争，路越走越窄。但是我导师的想法不同，她认为只要这个生物学问题make sense，你就去做，没经验咱们就积累经验，需要资源就想办法找资源。这一下就拓宽了视野，原来什么都能做！”
在Erin O"Shea实验室的那几年，郝楠享受到了难得的自由，也深受激励，为他日后建立自己的实验室提供了一个绝佳的“demo”。
郝楠说，导师对他最大的影响，就是让他看到了做科研的另一种“路子”。“有些科学家就是研究一个东西，研究一辈子，钻得特细。但Erin O"Shea的风格不同，她是天马行空的，只要你问题对了就可以做，涉猎的面非常广。”
这样的科学真有意思，郝楠想。
郝楠和Erin O"Shea

做“穿针引线”的人

2013年，受聘于加州大学圣迭戈分校，郝楠建立了自己的实验室。那时的他，已经成长为一位具备生物学、数学、计算机等多学科背景的复合型科学家了。当了PI后，郝楠开始尝试做些自己感兴趣的交叉研究，“衰老”便是其中之一。
“人很难不对衰老感兴趣。我很早以前就想做衰老了，但条件不成熟。有了自己的实验室以后，各项条件都具备了，就自然而然地做起来了。”
历史何其相似。同博士阶段的导师Henrik一样，郝楠在探索“aging”的过程中，也收获了一群志同道合的跨界朋友。
这是一个围绕衰老自发而成的学术共同体。大约8年前，郝楠和3位来自不同专业的同事聊起衰老相关的研究问题，发现大家都很感兴趣，而且能够在专业能力和科研视角上形成巧妙的互补。“有做生物学实验的，有做数学建模的，有做工程模具的物理学家，还有我，具备这种交叉背景，能在其中起到穿针引线的作用。”
又是一拍即合！他们便自发形成了一个围绕衰老的跨学科研究小组，每两周组织一次讨论会。
这个跨学科小组摩擦出了很多火花。郝楠团队最新的Science成果，以及3年前有关酵母细胞两种老化路径的研究，都曾受该小组的启发。
2020年的衰老研究小组
郝楠对交叉研究的强烈兴趣，也在潜移默化中感染着他的学生们，这也是实验室的核心理念。郝楠在实验室主页上写道：“我们的目标是建立一种能够使实验与理论紧密结合，同时促进每个成员科学专业知识得到扩展的研究环境。”
本项最新研究的第一作者周振便是为此而来。来到郝楠的实验室之前，周振从中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所博士毕业，是个“纯生物学”背景的学生。尽管当时还不具备深厚的交叉学科基础，但郝楠对周振的评价非常高，认为他具备自己在选拔学生时最看重的品质——强烈的“motivation”。
郝楠记得周振第一次来实验室参加面试时，就非常直接地向他表达出自己的能力及兴趣。这种抑制不住的内驱力令郝楠惊艳。
“这样的学生特别少见。他当时来我这儿面试的时候就说他虽然是做生物的，但是想做交叉，并且在来之前就已经做了很多准备。从大学开始就自学建模，不是二把刀，是真的懂并且做得很好。他来找我目的很明确，就是要做合成生物学。所以来了以后很顺利就做成了。”
算起来这项研究前后只用了两年的时间，第一作者周振的超强内驱力及执行力在其中发挥了关键作用。
周振
郝楠的实验室目前有16位来自不同国家的成员。官网主页上贴着很多郝楠和学生们聚会时拍摄的照片，乍一眼望过去，和学生勾肩搭背的郝楠倒像是他们的“好兄弟”。
他希望学生在自己的实验室能够“relaxing”一点。中国人讲究“欲速则不达”，郝楠希望能够引导学生掌握这种智慧。他认为做科研是需要灵感的，绞尽脑汁都做不出来的时候，可以退一步想想，想好了再发起冲锋。不要过早地把自己限制住，科学的天空很广阔，不妨飞远点看看。
实验室成员合影
实验室成员合影
但对那些有志从事交叉研究的学生来说，光有好点子是不够的，容易陷入纸上谈兵的窘境。“我常告诉学生，要想让交叉学科成为你的助力，最好去做那个穿针引线的人，两边都能上手，这很重要。只跟别人合作是不够的。你需要一个扎实的、具体的学习计划。”
因为做交叉研究很可能会面临一些质疑。郝楠3年前的研究就曾被一些生物学家质疑过。“当时在领域里有一些大牛就曾问过我们‘So What’，你们是可以用数学模型解释这些基因调控关系，但这又怎么样呢？”
3年后，郝楠和周振带头发布的这项最新研究，无疑能够给出进一步的答案。“这次成果出来后我特别高兴，因为它真的可以回答‘So What’了。‘So’我们就能按照数学模型找出改变老化路径的办法，而且这种振荡器的方法是你想不到的。对吧？”郝楠笑道。
接下来，郝楠和团队将会持续深化研究，由酵母细胞进一步扩展至动物细胞甚至人类细胞上去。
论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.add7631
*本文图片除注明外，均为受访者提供

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